原标题：益生菌在自闭症医治中的运用（二）
上星期大众号介绍了肠道菌群、儿童胃肠道问题、肠道菌群与自闭症的联系，这周咱们深化了解下，肠道菌群是怎么影响自闭症机制的
肠道微生物经过菌—肠—脑轴影响自闭症机制
肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，一起也是最大的免疫器官，胃肠粘膜道含有数百万个神经元，构成肠道神经系统并调理胃肠功用。因而，肠道被以为是人体“第二脑”。人体绝大多数的推陈出新由肠道微生物（GM）完结，在肠道和大脑之间存在双向通信系统，肠道微生物可经过其代谢产品、免疫功用、神
经内排泄调理、迷走神经等途径影响神经发育，然后影响 ASD 患者的行为症状 , 它们之间相互影响构成了微生物 - 肠道 - 大脑轴(microbiome-gut-brainaxis, 也称菌 - 肠 - 轴 )。国外学者研讨证明因在肠道和大脑之间遭到的影响而发作腔内肠道影响，经神经系统传递到大脑，激烈调理大脑活动，包含痛苦感知，免疫反响调理，心情操控和许多其他稳态功用。
相反，中枢神经系统也可以改动微生物群的组成和肠道通透性的平衡，经过调理下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 （ the hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）轴的运动和排泄，经自主神经和神经内排泄系统影响肠道微生物群。GM和 CNS 发育在胎儿期和出世后并行开展，ASD 发作的时刻节点与肠道微生物的发育点具有时刻相似性。如果在该阶段发作肠道微生物的紊乱，会直接改动 GBA 的信号传递，然后影响大脑的正常发育，一起添加了后期精力类疾病的易理性，现在的研讨观念支撑肠道微生物群在生命前期发育反常或许是 ASD 发病的危险要素。
（一）肠道微生物的代谢产品
肠道微生物群经过介导代谢产品，如短链脂肪酸（ short chain fatty acid,SCFA ）、酚类化合物和游离氨基酸（ FAA ），经由迷走神经通路影响 ASD样行为 。比方：有研讨研讨检测到自闭症患儿的排泄物较对照组含有较高浓度的 SCFAs 。SCFA ，包含乙酸（ AA ）、丙酸（ PPA ）、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸，是肠道细菌发酵碳水化合物后所剩余的且不易消化的首要产品 ，但对宿主可发作一系列有利作用，包含安稳血糖水平，减轻体重和下降结肠癌的危险等 。以丙酸 (propionic acid, PPA) 为例，PPA 是一种由肠道微生物代谢发作的 SCFA ， 首要由梭菌、拟杆菌和脱硫弧菌代谢发作，可以穿过血脑屏障并诱导相似 ASD 的行为 。Thomas 等人实验证明：别离给小鼠脑室内和大鼠心室内打针高剂量的 PPA ，小鼠呈现自闭症的症状，而大鼠则会呈现活动过度、重复行为和反常运动的现象，相似 ASD患者的行为。还有研讨以为,PPA 或许经过改动一些神经递质，如多巴胺和血清素，导致大鼠交际妨碍的行为。
研讨发现肠道微生物中的孢子梭菌可以调理胃肠道中的 5-羟色胺（5-HT）代谢 。Parracho 等研讨提醒在 ASD 患者中表现出更高水平的溶安排内阿米巴和梭状芽孢杆菌，其间梭状芽孢杆菌和神经毒素的发作相关，其开释的毒素可经过迷走神经传入大脑，按捺中枢神经系统递质开释，引起 ASD 样行为。既往很少有研讨报导 ASD 患者肠道真菌改动状况，文献发现与对照比较，ASD 患者粪便中酵母菌的检出率更高，最常见的是白色念珠菌，这或许与生命前期大剂量运用抗生素相关，白色念珠菌经过代谢发作毒素和氨，引起碳水化合物和矿物质等吸收下降然后引起 ASD 相关行为。
（二）免疫系统途径
肠道微生物也可以终究靠免疫学途径作用于大脑与肠道。许多研讨标明，致病微生物发作的毒素免疫应对和局灶性炎症反响， 会添加肠道的通透性，使个别血浆中的促炎细胞因子如 IL-1b ， IL-6 ， IL-8 和 IL-12p40 添加 ，然后激活迷走神经系统调理大脑活动。别的，因怀孕导致的免疫机能改动引起自闭症的状况也许多。有研讨发现，孕妈妈体内的抗胎脑本身抗体（母亲发作针对胎儿脑蛋白的特异性本身抗体）对新生儿具有要害作用。孕妈妈本身的免疫疾病如带着 anti-β2GP1 IgG 抗体的抗磷脂综合症 (APLS) 和带着抗甲状腺过氧化酶的甲状腺疾病(TPO,子痫前期带着免疫球蛋白抗体以及糖尿病(PGDM 与 GDM) 都是影响胎儿神经系统发育的要素。
（三）神经活性化合物途径
微生物与大脑沟通的途径也或许触及神经递质。肠道微生物群可发作多种神经活性化合物，如多巴胺（DA），5-HT,Υ- 氨基丁酸（ Υ-GABA ）和组胺，它们被激活后可经过迷走神经按捺中枢神经元。5-HT 是在肠和脑中组成的，关于心情和认知有重要的的调理,是第一个ASD生物标志物， ASD 患者中的含量约为30％。实验研讨将5-HT 转运蛋白（ SERT ） Ala56 注入小鼠，其表其表现出高血清素血症，如：不标准的沟通和重复行为。
五、益生菌在自闭症中的运用研讨
因为益生菌干涉能有用调理肠道微生物群失衡，减轻胃肠道紊乱，还或许经过微生物 - 肠 - 脑轴影响大脑功用，促进动物模型和 ASD 患者活跃的行为改动。因而，近年来有关益生菌医治自闭症儿童的胃肠道症状也备受研讨者的重视。一项来自斯洛伐克的研讨标明 , 给自闭症儿童服用含有3种乳酸杆菌 ,2种双歧杆菌和 1 种链球菌的益生菌产品每天 3 次，为期 4 个月后 , 自闭症儿童肠道中厚壁菌门显着削减 , 拟杆菌 / 厚壁菌的份额得以恢复 , 双歧杆菌和脱硫弧菌属显着削减 , 而乳酸杆菌属细菌的相对数量显着升高，胃肠道症状得到显着缓解。另一项研讨显现在 ASD 的啮齿动物模型中，Hsiao 等人经过运用软弱拟杆菌削减了肠道渗透性，改动肠道微生物群的组成，终究小鼠 ASD 样行为削减。益生菌 / 益生元可使肠道微生物群标准化，增强动物模型或 ASD 患者肠道屏障并缓解 ASD样行为。
Parracho 等经过给 17 例 ASD 儿童服用植物乳杆菌 WCFS1 医治发现（剂量：4.5×1010 CFU，1 次 /d，共 3 周），与运用的安慰剂比较，荧光原位杂交技能显现肠道乳酸杆菌和肠球菌的数量添加，梭状芽孢杆菌显着削减，并且患儿的行为症状和认知才能也得到某些特定的程度的改进。相同，研讨发现在运用 3 个月的益生菌弥补剂后，ASD 儿童粪便样本中的双歧杆菌和乳杆菌显着添加，婴儿双歧杆菌已被证明可添加血浆色氨酸水平，然后增强 CNS 中的5- 羟色胺能传递，已经在 ASD 患者中证明了双歧杆菌属的水平下降，支撑了它们在 CNS 发育和功用中的维护作用。还有研讨给22 例伴有胃肠道问题的 ASD 儿童服用嗜酸乳杆菌 2 个月后发现，患儿便秘、腹泻等症状缓解，且执行力及专心度有显着进步。Hasnah等在用Delpro（益生菌弥补剂，含有乳酸杆菌和双歧杆菌属的混合物）给ASD患者干涉 21 d 后，发现受试者 ATEC 评分显着下降，其间在健康、生理、行为范畴的分数改进最为显着，且 ASD 儿童腹泻、便秘、胀气和腹痛症状均得到显着改进。
益生菌还可以用于防备和下降 ASD 危险，相关研讨的一项随机实验标明，生命前期益生菌医治可下降 ASD 等神经精力发育妨碍危险，75 例入组儿童在生后前六个月被随机分配到益生菌组（鼠李糖乳杆菌 GG）或安慰剂组，运用荧光原位杂交（FISH）和 qPCR 在 3 周和 3、6、12、18、24 个月及 13 岁年纪时别离评价肠道微生物群，并经过确认 13 岁时的血型排泄物类型直接评价肠道微生物群，成果显现安慰剂组中 17.1％（6/35）儿童被确诊为 ADHD 或 ASD，而益生菌组中则没有。在 2018 年一项最新研讨中 Lammert 等指出，母亲微生物菌群决议孩子自闭症和其他神经发育妨碍的危险，经过食用益生菌或“粪便移植”等操作，或许会阻断自闭症病况开展，这项研讨也供给了防备自闭症的或许途径，即经过简略地改动饮食上的习气或服用定制益生菌来保持肠道菌群平衡。
现在，在美国有1/5 的医师支撑 ASD 儿童服用益生菌，超越 2/3 的医师对家长给患儿运用益生菌时持必定的情绪。咱们的临床医治也在运用益生菌，但在运用的过程中也发现与宣布的临床研讨成果存在必定的差异，并且进口益生菌和国内益生菌在成份、产品来历上存在很大不同，全体作用与服用剂量、产品成份、菌种的挑选和给药途径有很大的相关性。有关咱们益生菌医治的相关探究咱们专家医师会在咱们的家长群里和咱们进一步共享讨论。
国内，许多的家长也在给孩子运用益生菌，但在运用时，或许存在必定的盲目性，仅仅传闻这种益生菌对自闭症儿童有用，就买来给孩子服用，关于是否对自己最合适的孩子，对菌种的挑选以及用量等缺少必定的科学性，致使作用或许并不抱负。这是因为益生菌的医治在物种上，菌株的挑选上以及剂量的运用和运用持续时刻方面都存在很大差异。此外服用的益生菌，也没有幻想中的那样可以容易在肠道定植，本年10月份nature上宣布的《Human gut bacteria contain acquired interbacterial defence systems》研讨发现， 每个人的肠道都有自己的一套混合毒素微生物，它会给其他细菌“下毒”，以此抵挡抢夺资源的物种。并且在不同的人类粪便样本中，毒素和免疫基因的组合各不相同。
因而，研讨学者主张：“要改进肠道菌群，并没有通用的益生菌或益生元（促进健康细菌成长的弥补剂），而是需求个别剖析，给不同的人量身定制不同的办法。”并且因为各种市售益生菌制剂在成分、剂量和生物活性等方面存在较大差异，对一种制剂的研讨成果不能推行于一切利生菌制剂，因而，益生菌医治有用性的要害还在于所选的菌株是否合适自闭症儿童，菌株的挑选，用量的确认以及 弥补进去的医师菌多少可以发挥日子活性。因而，这还需求很多的临床研讨进一步处理关于 ASD 有用的菌株类型、菌落数量、干涉持续时刻和最佳干涉期等问题。
但总的来说，益生菌运用于自闭症的医治远景是可期的。各种研讨也均证明益生菌干涉后自闭症患者的胃肠功用紊乱和 ASD 症状严峻程度下降，并且因为其作为一种非药物，相对无危险 ，是一种辅佐医治的挑选。此外，现在经过调理肠道菌群来医治自闭症办法还包含粪菌移植和饮食调理，咱们在今后的大众号中，会连续推出相关的科普文章。
重视大众号【聚疗】，一家自闭症医教养一体式定制精准康养中心，整合前沿医学资源，供给全生命周期、全系统、高品质、国际化的医疗服务和人文关爱，一起向着恢复方针行进。
责任编辑：
