原标题：晚期肾通明细胞癌靶向医治失利怎么看？其他二线医治了解一下
自2005年后的十余年间，多项靶向新药连续获FDA同意用于医治晚期肾癌，逐步占有了晚期肾癌内科医治的主导地位。现在，肾癌二线及后续医治的计划很多，涉及到的药物包含归于VEGFR TKI类的索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼，以及阿昔替尼、卡博替尼和仑伐替尼，还有mTOR抑制剂类的依维莫司、替西罗莫司，此外，还有免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗。以上说到的药物都展开过针对靶向医治失利患者的二线医治研讨。这儿，咱们将2018版我国CSCO肾癌医治攻略以及2019 Version 2版美国NCCN攻略中引荐的各计划列表如下：
这些计划在肾通明细胞癌靶向医治失利后的二线医治中详细的研讨情况是什么？获批根据有哪些？接下来，咱们将依照首要药物类别，来别离介绍有必定依据等级，且临床较常用的计划。首要介绍的是VEGFR TKI类（VEGFR酪氨酸激酶抑制剂类）多靶点靶向单药计划。
第一代VEGFR TKI有索拉非尼、舒尼替尼和培唑帕尼。第二代包含阿昔替尼和卡博替尼。从上图能够了解到，第一代靶向药物在美国NCCN攻略中引荐等级较低，仅为“其他计划”或“某些特定景象有用“”的计划，而归于第二代VEGFR TKI的卡博替尼是靶向医治仅有的“首选计划”。在我国CSCO肾癌医治攻略中，作为根本战略的靶向药在我国均已获批上市，而卡博替尼尚未在国内获批，归于CSCO攻略中的可选战略。
咱们将这些计划用于晚期肾细胞癌靶向医治失利后二线医治的首要研讨列表如下：
索拉非尼和舒尼替尼作为最早获批用于肾癌的VEGFR-TKI，其时在后续新药没有现世的情况下，常在临床一线和二线医治中替换运用。SWTICH研讨讨论了这两种用药次序的差异，成果显现，无论是运用索拉非尼后二线序贯舒尼替尼，仍是运用舒尼替尼后二线序贯索拉非尼，全体医治结局附近。但舒尼替尼作为二线医治的中位PFS为5.4月，优于索拉非尼。安全性上，两组全体不良反响发作率适当。全体而言，无论是索拉非尼仍是舒尼替尼，二线医治的不良反响发作率都有低于一线医治的趋势。
- 中位PFS：一半的人从随机分组至二线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 一线医治中位PFS：表明一半的人从随机分组至一线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 二线医治中位PFS：一半的人从二线医治开端至二线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 全体中位PFS：该研讨归入的患者中，一半的人从随机分组至二线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 全体中位OS：该研讨归入的患者中，一半的人从随机分组至因任何原因逝世的时刻
若一头绪拉非尼医治失利，二线还可考虑索拉非尼的增量医治。但相关的研讨均为Ⅱ期实验，样本量较少，因而仅我国CSCO肾癌医治攻略将索拉非尼增量医治（600mg /800mg bid）作为一头绪拉非尼医治失利后的可选战略，依据等级为2B类。国内外攻略中既往承受TKI靶向医治展开后，索拉非尼二线医治惯例引荐的剂量仍然是规范的400mg bid 口服。
世界多中心，临床Ⅲ期实验SWITCH II 讨论了索拉非尼和培唑帕尼贯序医治次序。成果是索拉非尼后二线序贯培唑帕尼非劣效于培唑帕尼后二线序贯索拉非尼的假定不成立。（培唑帕尼后二线序贯索拉非尼战略或许全体获益更大。）
详细成果显现，培唑帕尼一线医治的中位PFS有优于索拉非尼的趋势，到达9.3月，一头绪拉菲尼医治失利的患者二线以培唑帕尼医治的中位PFS为2.9月。无论是一线医治，仍是二线医治，培唑帕尼的客观缓解率都高于对照的索拉非尼。
临床上，培唑帕尼用于晚期肾癌一线医治的研讨依据更充沛，在二线医治方面无大型III期实验数据，我国专家组尽管引荐其作为二线医治根本战略，但等级仅为2B类，美国也仅作为其他引荐。医治安全性方面，除了VEGFR TKI常见不良反响外，培唑帕尼医治中必需求分外留意的是转氨酶升高为主的肝毒性反响。
- 中位PFS：一半的人从随机分组至二线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 客观缓解率：指肿瘤缩小到达必定量而且坚持必定时刻的患者的份额 (首要针对实体瘤 )，包含完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 的病例 。
- 一线医治中位PFS：表明一半的人从随机分组至一线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 二线医治中位PFS：一半的人从二线医治开端至二线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 全体中位PFS：一半的人从随机分组至二线医治中疾病展开或逝世的时刻
- 全体中位OS：一半的人从随机分组至因任何原因逝世的时刻
第二代VEGFR TKI阿昔替尼的首要依据来自AXIS研讨，该研讨归入一线细胞因子医治，一线舒尼替尼医治，以及一线贝伐单抗联合IFN-α 医治后疾病展开的晚期肾癌患者，比较阿昔替尼和索拉非尼在这些患者中的二线医医治效。
亚组剖析显现，一线舒尼替尼靶向医治后疾病展开的患者中，二线阿昔替尼医治较相应的索拉非尼医治有更优的PFS；研讨归入的全体患者（包含一线靶向医治患者以及一线细胞因子医治患者）中，也有相同的趋势。
研讨并未对总生计进行亚组剖析，但在全体患者中，阿昔替尼医治和索拉非尼医治的中位总生计适当，均在19-20月左右，阿昔替尼的客观缓解率为19%，较索拉非尼进步了10%。
- 中位总生计：中位OS，一半的人从随机分组至因任何原因逝世的时刻
- 客观缓解率：指肿瘤缩小到达必定量而且坚持必定时刻的患者的份额 (首要针对实体瘤 )，包含完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 的病例 。
安全性方面，阿昔替尼和索拉非尼医治中常呈现腹泻、高血压和乏力等不良反响，除此之外其他VEGFR抑制剂常见不良反响，如手足综合征、皮疹、贫血、脂肪酶升高级在阿昔替尼组发作率相对较低，且索拉非尼组低磷酸盐血症、低钙血症和脂肪酶升高级不良反响发作率较高。阿昔替尼现在是临床常用的二线医治计划之一。
本文介绍的终究一个VEGFR TKI单药是美国NCCN攻略作为首要引荐的卡博替尼。
卡博替尼首要临床依据来自METEOR研讨，研讨归入的肾癌患者前期至少承受过1次抗VEGFR药物医治（3成患者既往医治次数≥2次），研讨中和卡博替尼进行比较的是二线规范计划依维莫司。
在全体患者中，卡博替尼医治的ORR、PFS、OS均优于依维莫司，中位PFS为7.4月，中位OS到达21.4月。卡博替尼3到4级不良反响发作率略高于依维莫司，但二者因不良反响而中止医治的患者份额适当，仅11%左右。
现将上述研讨中一线靶向医治失利后二线VEGFR-TKI医治的中位PFS成果汇总如下，以供参阅。需求着重的是，表中各研讨存在患者基线特征不同、样本量差异等要素，且部分成果来自亚组剖析，因而实验间的穿插比照受限，需谨慎对待。
现阶段可应用于晚期肾癌的mTOR抑制剂，包含替西罗莫司和依维莫司。在上文中，咱们说到依维莫司作为二线医治规范计划成为METEOR实验的对照组，效果上劣于卡博替尼。那依维莫司本身的研讨情况怎么呢？
世界多中心，临床III期双盲随机对照实验RECORD-1在既往一线或多线医治失利的肾通明细胞癌患者中，比较了依维莫司和安慰剂。患者既往医治包含舒尼替尼、索拉非尼、贝伐单抗、IL-2或ifn-α，不包含mTOR抑制剂。
中期剖析时，实验首要结尾PFS即获得阳性成果，依维莫司的中位PFS为4月，较安慰剂延长了2.1月，差异有计算学含义，根据该成果，实验提早停止。
在中期成果发布后，安慰剂组80%的患者承受了依维莫司医治，这或许影响了实验终究的生计数据，两组的中位总生计适当，均为近15个月。在计算上校正穿插医治影响后，承受依维莫司医治的患者中位生计期是未承受依维莫司医治的患者的1.9倍（95%CI 0.5-8.5）。依维莫司医治客观缓解的患者份额较低，仅为1%，但有63%的患者医治后疾病安稳，是对照的2倍。
客观缓解率：指肿瘤缩小到达必定量而且坚持必定时刻的患者的份额 (首要针对实体瘤 )，包含完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 的病例 。
疾病安稳率：靶病灶最大径之和的缩小未达部分缓解（PR），或增大未达疾病展开（PD）的患者份额
安全性方面，依维莫司全体不良反响发作率高于安慰剂，常见的包含胃炎、皮疹、乏力等，需留意的不良反响是肺炎。在随后展开的RECORD-4以及我国的1项多中心实验中，依维莫司二线医治的中位PFS在5.7-6.9月之间，不良反响体现与之前的研讨相似。
2009年依维莫司获FDA同意用于晚期肾癌的二线医治，现在仍是临床常用计划之一，获批6年后，依维莫司联合靶向新药仑伐替尼在1项世界多中心Ⅱ期实验中锋芒毕露，成为另一个获批的二线计划。
该Ⅱ期实验在VEGFR TKI一线医治展开后的患者中，比较了依维莫司联合仑伐替尼，和各自单药的效果，成果显现联合用药组中位PFS为14.6个月，仑伐替尼单药组为7.4月，依维莫司单药组为5.5月。联合用药组中位OS为25.5月，仑伐替尼单药组为19.1月，依维莫司单药组为15.4月。在PFS和OS方面，依维莫司联合仑伐替尼均优于依维莫司，且客观缓解率为43%。
该联合医治的3-4级不良反响发作率联合计划组与仑伐替尼单药组挨近，因不良反响而导致的医治中止的患者份额附近，约为25%。依维莫司联合仑伐替尼组常见的3级以上不良反响包含腹泻、疲倦、高血压和便秘。
除了依维莫司外，另一个mTOR抑制剂替西罗莫司在2007年获FDA同意用于转移性肾细胞癌的一线医治。本文仅介绍其在二线医治中的研讨。
INTORSECT研讨在舒尼替尼一线医治失利的患者中比较了替西罗莫司和索拉非尼作为二线医治的效果。成果显现，替西罗莫司中位PFS为4.3月，索拉非尼为3.9月，二者无计算差异。但索拉非尼中位OS到达16.6月，优于替西罗莫司的12.3月。替西罗莫司常见不良反响包含皮疹、咳嗽、贫血、腹泻、黏膜炎等。3级及以上不良反响二者适当，相较而言，替西罗莫司更易发作的3级以上不良反响是贫血和高糖血症，索拉非尼是腹泻和手足综合症。从成果来看，关于既往舒尼替尼一线医治展开的转移性肾癌患者，二线医治运用替西罗莫司并未显现出优于索拉非尼的效果，现在肾癌二线医治中并不常用替西罗莫司。
终究介绍的是归于免疫医治的纳武利尤单抗单药计划。2015年，纳武利尤单抗成为首个获批用于晚期肾癌二线医治的PD-1抑制剂，首要根据是CheckMate 025临床Ⅲ期研讨，对照组为依维莫司单药。实验患者既往抗肿瘤血管生成医治1-2次，包含细胞因子和化疗在内的既往全身医治不超越3次。纳武利尤单抗医治后缓解的患者占比25%，依维莫司为5%；中位PFS二者无计算差异，别离为4.6个月、4.4个月；纳武利尤单抗的中位OS到达25个月，优于依维莫司的19.6月。且纳武利尤单抗在PD-L1染色表达≥1%或＜1%的患者中，医治的中位OS都在21个月以上。
3或4级不良反响，纳武利尤单抗组发作率为19%比依维莫司少18%。纳武利尤单抗常见的医治相关不良反响是疲倦、厌恶、瘙痒。
纳武利尤单抗在效果和安全性上都优于依维莫司，同卡博替尼相同是美国NCCN攻略的首要引荐之一，另一个首要引荐是免疫联合计划纳武利尤单抗联合伊匹单抗。该联合计划是首个获批用于晚期肾癌一线医治的免疫医治计划。但因尚缺少在二线医治中的大型临床研讨数据，本文暂不进行讨论。
总的来说，现在晚期肾通明细胞癌靶向医治失利后二线医治的趋势仍然是以VEGFR TKI为主，一起还可考虑mTOR抑制剂和纳武利尤单抗。而纳武利尤单抗为代表的免疫医治有共同的抗肿瘤机制，是二线医治当今研讨和未来展开的首要方向。
以上这些计划之间比较的研讨现在数量偏少，头仇人比照研讨的数据仍然不充沛。
本文提及的VEGFR TKI类的许多计划中，第一代和第二代VEGFR TKI比照仅在AXIS研讨的亚组中呈现过，阿昔替尼较索拉非尼有更优的中位PFS，到达4.8个月。
VEGFR TKI和mTOR抑制剂的比照包含，替西罗莫司和索拉非尼、依维莫司和卡博替尼，以及依维莫司联合仑伐替尼和各自单药的比照。其间，用于一线医治的替西罗莫司在二线不优于索拉非尼，依维莫司效果也劣于第二代VEGFR TKI 卡博替尼。只要依维莫司和靶向新药仑伐替尼的联合医治在Ⅱ期研讨中成果令人鼓舞，PFS和OS较依维莫司单药都有了明显的进步。
mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂之间首要是依维莫司和纳武利尤单抗进行了比照。在CheckMate 025实验中，纳武利尤单抗较依维莫司延长了生计，且不良反响发作率更低。
除了上述的成果之外，还有更多的医治计划间有待展开头仇人比照研讨。例如卡博替尼和阿昔替尼，纳武利尤单抗和卡博替尼，纳武利尤单抗和依维莫司与仑伐替尼联合计划，它们之间的效果和安全性差异怎么，适用患者是否有差异，都是尚待回答的问题。
总归，晚期肾通明细胞癌二线医治该怎么正确的挑选，除了需求细心考虑现在各计划效果外，还需结合患者本身情况和计划的安全性特色，以获得最优的临床获益。
[1] 我国临床肿瘤学会(CSCO) 肾癌医治攻略 (2018)
[2] NCCN Guidelines for Kidney Cancer (Version 2.2019)
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