一座大城市遭受疫情重创。商铺打烊，住户家大门紧闭。曾经人山人海的城市大街，现在连个人影都看不见......这样的场景也曾在人类前史中演出。科学家要怎么寻觅疫情源头，遏止疾病继续开展？
作者 【美】内森·沃尔夫（Nathan Wolfe）
翻译 沈捷
*本文内容摘选自湛庐文明 2014 年出书的图书《病毒来袭》（The Viral Storm : the Dawn of a New Pandemic Age）
这是一座大城市，它遭受了重创。第一批病例呈现在 8 月下旬，患者痛苦不堪。最早的临床症状是严峻的腹泻和吐逆。患者们表现出重度脱水、心率加速、肌肉痉挛、烦躁不安、严峻口渴、皮肤缺少弹性等症状。一些患者病况开展为肾衰竭，其他的则开展为昏倒或许休克。许多患病的人都死了。到了 8 月 31 日晚上，疫情真实爆发了。接下来的 3 地利间里，仅一条街上就死了 127 人。到了 9 月 10 日，逝世数上升至 500 人。流行病来袭，童叟皆无逃过，鲜有无人患病的家庭。
这场流行病给市民带来了极大的惊惧。在一星期时刻内，大街里 3/4 的居民都逃走了。商铺打烊，住户家大门紧闭。曾经人山人海的城市大街，现在连个人影都看不见。
疫情之初，一位 40 岁的流行病学家开端对病源进行查询。他咨询了社区领导，体系地对患者家庭进行了访谈，并在具体制作的地图上标出每一个病例。他怀疑是一种水源性疾病在作怪，所以研讨该社区的水源，判定其水源来自两家城市自来水公司中的一家。他从供水体系中取样进行微生物和化学剖析，没得出清晰定论。
在给担任人的陈述里，他论述了自己的剖析，以为疫情应该是水污染所造成的。雨过天晴水质剖析没有清晰效果，但为病例所制作的地图强有力地支撑其定论：一个特别的出水口是疫情之源。他主张堵截水源，担任人赞同了。雨过天晴大批民众逃离社区，使疫情或许有所减轻，但事实证明，查询研讨和封闭水源对控制疫情仍是至关重要的。
这次疫情的不寻常之处，不是爆发后的程序性查询。国际上各国的今世流行病学家会定时施行这样的查询。他们得到当地领导的支撑，研讨病例的散布状况，对潜在的病源做多元化的剖析，而且常常跟官员就最佳应对行动进行争辩。我要共享的这个事例的不寻常之处在于：疫情发生在 1854 年——在流行病学呈现之前。
正如你或许现已猜到的那样，担任查询疫情的正是约翰·斯诺（John Snow），闻名的伦敦内科医生和牧师，现在被视为今世流行病学的奠基人之一。引发疫情的元凶巨恶当然便是霍乱弧菌（vibrio cholerae），即霍乱。由于发现病源是水而不是“浑浊的空气”，斯诺为现代感染性疾病的微生物理论做出了奉献——该理论以为传患病是由微生物引起的。直到今日，你都能在伦敦索霍区看到那个闻名的百老汇街水泵的复制品。斯诺判定那个水泵是 1854 年疫情之源。
约翰·斯诺 | 图片来自：Wikipedia
今日看来斯诺有点凭直觉判别，但他运用访谈、病例辨认和制作地图的办法来找出 1854 年百老汇街霍乱疫情之源，在那个年代是具有革命性含义的。雨过天晴 1854 年曾经地图已被广泛运用，但他制作的索霍区地图洒脱在流行病学上，仍是绘图学上都属壮举。他是第一位运用地图从地理学视点剖析相关事情，并由此得出因果定论的人。此举使斯诺被誉为地理信息体系（geographic imformation system, GIS）运用第一人。
辨认病毒的新技能
在今世地理信息体系中，一层层的信息增加到了像斯诺所制作的地图中，用于供给更有深度的地理信息，并提出因果关系的办法。雨过天晴斯诺的地图包括大街、住家、疾病和水源的方位，但现在的地图会包括更多层面的信息：有在不同地址收集的霍乱样本的基因信息，有结合气候信息和空间改动的时刻维度，也或许有来自不同家庭的个人之间的社会联络。
GIS 是各式各样今世研讨技能中的一种。这些技能使咱们查询疫情和了解疾病传达的研讨办法发生了明显改动。全面和谐运用这些技能手法，就或许从根本上改动咱们监测和遏止疫情的办法。
咱们现在具有多种斯诺在 19 世纪中叶所缺少的科技优势。其间最重要的一点，是咱们捕捉微生物和记载其多样性的才干已有了明显进步。分子生物学的改造，特别是捕获基因信息并对其进行测序的技能改造，现已深刻地改动了咱们辨认周围微生物的才干。
像聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）这样美妙的技能，现在现已成了规范的研讨手法，该技能的创造者凯利·穆利斯（Kary Mullis）因而取得了诺贝尔奖。PCR 使咱们也可以从微生物上截选细微的基因信息碎片，制作出数十亿相同的复制，然后阅览其基因序列，了解所属的微生物宗族。规范的 PCR 需求研讨者清楚自己正在寻觅什么。例如，假设咱们想要找到一种不知道疟原虫，咱们咱们可以用 PCR 去辨认特定的疟原虫基因序列，由于一切疟原虫都有互相看上去十分类似的基因区域。可是，假设咱们不知道正在寻觅的是什么呢？
在 21 世纪初，为了找到不知道微生物，一位聪明的年青分子生物学家乔·德瑞斯（Joe DeRisi）和他的同仁们改善了一项令人重视的技能。该技能由他的博士生导师、斯坦福生物化学家派特·布朗（Pat Brown）开发。布朗创造的 DNA 微阵列芯片（DNA microarray chip），是在一个小玻璃片上以阵列办法散布的不计其数个不同的、细微的人工合成基因序列。由于样本基因信息与预设基因序列粘在一同，假设用药液冲刷置于载玻片上、含有基因信息的样本，那么与载玻片上预设基因序列匹配的样本基因将会溶解。这样你就可以终究靠辨认载玻片上哪些预设基因序列诱捕了其天然界的兄弟姐妹，来承认样本里有些什么基因序列。到德瑞斯改善该技能的时分，不计其数的科学家们现已选用这一技能来描绘生命体系中基因信息的特征。
在德瑞斯的立异性研讨之前，微阵列芯片大多数都用在协助科学家们承认人类基因和动物基因的内部运作办法。但德瑞斯及其同仁们意识到，假设将这项技能加以改善，就可以创造出一个强壮的病毒检测体系。他们没有将芯片屈服成人工合成的人类基因信息阵列，而是屈服成病毒基因信息阵列。经过细心地收拾科学界一切已知病毒基因信息的科学数据，他们精心制作了芯片，上面以阵列办法摆放着一个完好的病毒宗族基因信息。假设他们从一位病患身上取得基因信息，其间所包括的病毒的某个序列与芯片上的序列类似，那么病毒就会被诱捕住。这就成功了！咱们据此可以知道正在抵挡的是什么病毒。
这些病毒微阵列（viral microarray）专用芯片在全国际的试验室里得以广泛地运用。它们有助于敏捷地辨认出导致新式流行病的微生物凶手，例如引起 SARS 的冠状病毒，可是该技能并非白璧无瑕。这些芯片只能捉住来自科学界已知病毒宗族的病毒。假设有一组咱们彻底不知道其序列的病毒，那么咱们就拼装在芯片中屈服其基因序列，真实不知道的病毒就会被咱们疏忽掉。
近几年里，一系列斗胆新颖的测序办法，现已补充到病毒微阵列中。新机器从样本中解读出哺乳动物的许多基因序列数据——这些数据曾经因价格昂贵或许耗时太长而无法拿到。这些机器正协助咱们建立一个全新的发现病毒的办法。
这个办法不是寻觅特别的基因信息，而是收集一个样本，也便是一滴血，对其含有的每一个基因信息进行测序。技能上比我说的更为杂乱，但效果与你所想象的差不多。可以阅览所供给的生物样本的每一个基因序列，这正是咱们一步步接近的方针。到时分，咱们将可以阅览来自宿主样本的每一个 DNA 或许 RNA 信息，特别要害的是，可以阅览追跟着它们而来的微生物的每一个基因信息。
中心问题之一就变成了生物信息学——怎么对这些美妙的研讨技能所发生的几十亿个基因信息进行收拾？走运的是在一个启蒙运动中，美国国家卫生研讨院的科学家们对测序信息加以选择，建成了一座电子库房。该电子库房由闻名的美国洛萨拉莫斯国家试验室（Los Alamos National Laboratory）研制，现在被叫作基因库（GenBank）。由于研讨赞助油盐和学术期刊要求科学家们在提交学术论文前先到基因库提交基因序列，咱们每年共为其奉献几十亿个基因信息。基因库现在有超越 1000 亿个基因序列信息，而且其库存数量增加很快。从一次基因测序中承认的一个新序列，可以敏捷地与基因库内的序列进行电子比对，看是否有匹配的序列。
在 2006 年年底和 2007 年年头，科学家们运用这些技能手法取得了很好的效果。2006 年 12 月上旬，澳大利亚但德隆医院里一位患者因脑溢血逝世，其器官被取下用于移植。一位 63 岁的老太太和另一个不知名的受体别离移植了他的两个肾，当地一所大学一位64岁的讲师移植了这位男人的肝脏。到了 2007 年 1 月上旬，这三位受体都死了。
当地医院和协作试验室开端排查一切常见的元凶巨恶。他们选用 PCR 技能，并企图在培育基里培育微生物，乃至尝试了一种病毒微阵列技能，都宣告失利。一种病毒只要在样本经过许多测序后才干被发现。发现病毒的团队由哥伦比亚大学国际级试验室病毒学家伊恩·利普金（Ian Lipkin）领导。他们收拾了 10 多万个基因序列后，发现了归于这个奥秘病毒的 14 个基因序列。真是大海里捞针啊！终究发现的奥秘病毒是归于沙粒病毒（arenaviruses）类的病毒，一般旅居在啮齿类动物身上。假设没有许多测序作业，咱们是不或许发现该病毒的。
猜测病毒进化轨道
雨过天晴辨认一次小规模新疫情的实践源头很要害，但这仅仅是个开端。跟着咱们对疫情越来越了解，咱们将不得不提出一个更难答复的问题：疫情将走向何方？它会不会演变成一场流行病？
正在鼓起的流行病防备学（science of pandemic prevention）主要有三个方针：
1.早点辨认地方性流行病（epidemics）。
2.评价地方性流行病演变成全球性流行病（pandemics）的概率。
3.在丧命的地方性流行病演变成全球性流行病之前遏止它们。
病毒微阵列和测序技能让咱们开始了解了引发地方性流行病的感染源头，可是小规模疫情中的一种新式感染源，有才干演变成流行病的概率有多大，还需求选用更多的技能手法来评价。这正是由美国国防部高档研讨方案局（U.S.Department of Defense’s Advanced Research Projects Agency, DARPA）研制的一个新项意图方针。DARPA 对今世技能国际发生了惊人的影响，比方赞助了对现代核算、虚拟现实和互联网自身开展奠定重要柱石的前期研讨。
DARPA 正在研制一个叫作“预言”（Prophecy）的项目，其意图是“成功地猜测任何病毒的天然进化”。预言项目致力于运用技能手法来猜测疫情走向：结合技能手法与全国际病毒热门区域的专家团队的研讨支撑做多元化的剖析。猜测一种病毒未来的进化轨道似乎是科学神话，但预言项目践行了 DARPA 直面高风险也是高回报的理念。走运的是，以咱们今日对流行病的了解和可运用的技能东西，这一方针有或许完成。
以加州大学旧金山分校劳尔·安迪诺（Raul Andino）为代表的前沿试验病毒学家致力于病毒进化的理性猜测。病毒繁衍十分敏捷，因而任何病毒性感染，哪怕是单个病毒颗粒引发的，都将敏捷地开展为一个病毒群。其间有一些病毒是彻底相同的，但大多数是创造它们的母代病毒株的变异体，与母代病毒株有这样或那样的不同之处。经过记载和研讨整个病毒群应对不同环境的办法，安迪诺及其同仁们致力于研制出运用活病毒的疫苗制品的理性战略。他也期望运用相同的信息，去承认一个病毒群在进化中所占有的鸿沟规模。病毒群不会朝一切的方向跋涉。了解一个病毒群的组成，将有助于了解它会进化成什么容貌。
另一个致力于改动咱们猜测微生物进化办法的科学家不是生物学家，而是一位有物理学功底的生物工程师。他叫史蒂夫·奎克（Steve Quake），相同也是 NIH 主任前驱奖的获奖者。他研制的技能让咱们以难以想象的有用办法研讨和控制生命体。在近 10 年一直在斯坦福大学成功运作一个教育项意图一起，这位一身牛仔打扮的滑雪迷现已孵化出多家公司，研制了多项专利，在尖端期刊上宣布了多篇论文。来自奎克研讨小组的一项有用的立异效果是微流体朦朦胧胧（microfluidic platforms）。从本质上来说，他已在小小的试验室芯片上制作出了整个试验室。
在一个特别闻名的运用试验中，他进行了既庸俗又杂乱的细胞培育作业。在那里，来自哺乳动物和其他生物体的细胞在试验室环境下成长——从试验台到芯片上。他和团队创造的芯片只要几厘米长，具有 96 个单间，细胞一起在里面成长几星期时刻，可以被细心地丈量和控制。在一块机械化出产的紧缩芯片上进行细胞培育，这项作业有许多用处，其间之一是为了评价来自许多样本的新病毒的传达速度和有用性。咱们不难想象一个以芯片为基地的体系可以敏捷地乡民咱们：一种新感染源在哪一种细胞里能存活，因而其最或许跋涉的传达途径（经过性、血液仍是打喷嚏等）是哪一条。
当咱们面临一次疫情的时分，有许多问题需求探求。首战之地的问题便是：疫情背面的微生物是谁？病毒微阵列和高通量测序这些技能正在加速咱们辨认新式感染源的速度，也有助于咱们发现旧技能拼装辨认的微生物。可是一旦咱们辨认了一种微生物，就想知道它将走向何方。奎克研讨小组有一天或许会推出一套高速芯片，敏捷评价微生物或许采纳的传达途径。
